Universidad Tecnológica de Santiago
(UTESA).
Presentado por: Woodno Clairveau 1-12-0261
Quinault Philippe Israel 2-11-0276
Grupo: 003
Tema: complejo mayor de histocompatibilidad
El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC, acrónimo para el inglés major histocompatibility complex), o complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos T y en la diferenciación de lo propio y lo ajeno en el sistema inmunitario.
En humanos, los genes MHC conforman el denominado sistema HLA , porque estas proteínas se descubrieron como antígenos en los leucocitos, que podían detectarse con anticuerpos. Los genes MHC son fundamentales en la defensa inmunológica del organismo frente a los patógenos, y por otro lado, constituyen la principal barrera al trasplante de órganos y de células madre.
La región del brazo corto del cromosoma 6 que contiene los genes del MHC posee la información de:
- ciertas glucoproteínas de la membrana plasmática involucradas en los mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T: se agrupan en los genes de clase II (que codifican las proteínas MHC-II) y los genes de clase I (que codifican las proteínas MHC-I)
- así como citocinas y proteínas del sistema del complemento, importantes en la respuesta inmunológica, pero que no tienen nada que ver con los genes del MHC; estos genes se agrupan en la clase III.
Ambos tipos de moléculas participan en la respuesta inmunitaria, que permite la identificación de las moléculas propias y de las extrañas (invasoras), para eliminar estas últimas mediante diferentes mecanismos.
Localización genómica
El análisis comparativo de la organización de la región MHC entre especies muy alejadas ha revelado la presencia de reorganizaciones dentro de la región específicas de cada línea evolutiva y cambios en la complejidad de los genes. La estructura de la región MHC se conoce al menos en siete especies de mamíferos euterios (placentarios), dos de aves, cinco peces teleósteos y en los tiburones. Hay grandes diferencias en la organización de la región MHC entre los mamíferos euterios y los no mamíferos. En euterios, la región está ordenada a lo largo del cromosoma en las regiones clase I-II-III, es muy densa en genes y ocupa una zona extensa. En los no mamíferos, la región MHC generalmente contiene menos genes y las regiones Clase I y II son adyacentes, a excepción de los teleósteos, donde las dos regiones no están ligadas. De las regiones MHC secuenciadas completamente, la menos compleja es la del pollo, que contiene sólo 19 genes en 92 kb.1
En humanos, los 3,6 Mbp (3.600.000 pares de bases) de la región MHC del cromosoma 6 contiene 140 genes flanqueados por los marcadores genéticos MOG y COL11A2.2 La región MHC es la región más densa en genes y más polimórfica del genoma de los mamíferos, crítica para la inmunidad y para el éxito reproductivo.
La región MHC en los marsupiales Monodelphis doméstica (Didelphimorphia gris de cola corta) está flanqueada por los mismos marcadores, comprende 3.95 Mb y contiene 114 genes, 87 compartidos con los humanos.1 La comparación entre la región MHC de humanos y marsupiales ha permitido analizar la evolución de este conjunto de genes, ya que los marsupiales se encuentran entre los euterios y los vertebrados no mamíferos, separados por 200 millones de años. Así, se ha identificado que los marsupiales presentan una región MHC similar a la de mamíferos en tamaño y complejidad, pero también presenta características de organización similares a la región MHC de los no mamíferos, lo que revela una probable organización ancestral de esta región.
La región MHC está dividida en 3 subgrupos de genes:
1) MHC Clase-I
En euterios, la región Clase-I contiene un conjunto de genes metópicos cuya presencia y orden está conservada entre especies. Estas moléculas se expresan en todas las células humanas, excepto en los glóbulos rojos, las células germinales, las células de los embriones pre-implantación y el sincitiotrofoblasto (tejido embrionario, no presente en la vida extrauterina: Algunas células, como las neuronas, los monocitos y los hepatocitos, presentan niveles bajos de moléculas MHC-I (menos de 103 por célula:
Los genes MHC de Clase-I (MHC-I) codifican glucoproteínas, con estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada tipo α que se subdivide en tres regiones: α1, α2 y α3. Estas tres regiones están expuestas al espacio extracelular y están unidas a la membrana de la célula mediante una región transmembrana. La cadena α está siempre asociada a una molécula de microglobulina β2, que está codificada por una región independiente en el cromosoma 15.
La principal función de los productos génicos de la Clase-I es la presentación de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+). El péptido antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones α1 y α2 de la cadena pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T citotóxico se hace en la cadena α3. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y α2, se presentan péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos, razón por la cual la presentación del péptido antigénico debe pasar por un proceso de fragmentación dentro de la propia célula que lo expresa.
2) MHC Clase-II
Estos genes codifican glicoproteínas con estructura de inmunoglobulina, pero en este caso el complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y una β (cada una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2). Cada una de las cadenas está unida a la membrana por una región transmembrana, y ambas cadenas están enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.5
Estas moléculas se expresan sobre todo en las células presentadoras de antígeno (dendríticas y fagocíticas, así como los linfocitos B), donde presentan péptidos antigénicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+). El péptido antigénico se aloja en una hendidura formada por los dominios α1 y β1, mientras el reconcimiento del MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en la cadena β2. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y β1, se presentan péptidos de entre 12 y 16 aminoácidos.
3) MHC Clase-III
Esta clase contiene genes que codifican varias proteínas secretadas que desempeñan funciones inmunitarias: componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B) y moléculas relacionadas con la inflamación (citoquinas como TNF-α, LTA, LTB) o proteínas de choque térmico (hsp).
La Clase-III tiene una función completamente diferente que las clases- I y II, pero se sitúa entre los otros dos en el brazo corto del cromosoma 6 humano, por lo que son frecuentemente descritos en conjunto.
Polimorfismo de los genes MHC-I y II
Los genes MHC se expresan de forma codominante. Esto quiere decir que los alelos (variantes) heredados de ambos progenitores se expresan de forma equivalente:
- Como existen tres genes Clase-I, denominados en humanos HLA-A, HLA-B y HLA-C, y cada persona hereda un juego de cada progenitor, cualquier célula de un individuo podrá expresar 6 tipos diferentes de moléculas MHC-I.
- En el locus de Clase-II, cada individuo hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y DPA2, que codifican las cadenas α y β), un par de genes HLA-DQ (DQA1 y DQA2, para las cadenas α y β), un gen HLA-DRα (DRA1) y uno o dos genes HLA-DRβ (DRB1 y DRB3, -4 o -5). Así, un individuo heterocigoto puede heredar 6 u 8 alelos de Clase-II, tres o cuatro de cada progenitor.
El juego de alelos presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. En humanos, cada alelo HLA recibe un número. Por ejemplo, para un individuo dado, su haplotipo puede ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc... Cada individuo heterocigoto tendrá dos haplotipos MHC, uno en cada cromosoma (uno de origen paterno y otro de origen materno).
Los genes MHC son enormemente polimórficos, lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos de la población. El polimorfismo es tan grande que en una población mixta (noendogámica) no existen dos individuos que tengan exactamente el mismo juego de genes y moléculas MHC, excepto los gemelos idénticos.
Las regiones polimórficas de cada alelo se encuentran en la zona de contacto con el péptido que va a presentar al linfocito. Por esta razón, la zona de contacto de cada alelo de molécula MHC es muy variable, ya que los residuos polimórficos del MHC forman hendiduras específicas en las que las que sólo pueden introducirse cierto tipo de residuo del péptido, lo cual impone un modo de unión muy preciso entre el péptido y la molécula MHC. Esto implica que cada variante de molécula MHC podrá unir específicamente sólo aquellos péptidos que encajen adecuadamente en la hendidura de la molécula MHC, que es variable para cada alelo. De esta manera, las moléculas de MHC tienen una especificidad amplia para la unión de péptidos, puesto que cada molécula de MHC puede unir muchos, pero no todos los tipos de péptidos posibles. Esta es una característica esencial de las moléculas MHC: en un individuo concreto, bastan unas pocas moléculas diferentes para poder presentar una vasta variedad de péptidos.
Por otro lado, dentro de una población, la existencia de múltiples alelos asegura que siempre habrá algún individuo que posea una molécula de MHC capaz de cargar el péptido adecuado para reconocer un microbio concreto.La evolución del polimorfismo de MHC asegura que una población será capaz de defenderse frente a la enorme diversidad de microbios existentes, y que no sucumbirá ante la presencia de un nuevo patógeno o un patógeno mutado, porque al menos algunos individuos serán capaces de desarrollar una respuesta inmune adecuada para vencer al patógeno. Las variaciones en las secuencias de MHC (responsables del polimorfismo) resultan de la herencia de diferentes moléculas MHC, y no son inducidas por recombinación, como ocurre con los receptores de los antígenos.
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