Universidad Tecnológica de Santiago
(UTESA).
Nombres y matriculas:
Yosibel Pichardo Rodríguez 1-12-2003.
Orange Pita
Marte
1-12-0815.
Mariela Familia Polanco
2-12-1479.
Steffanie Genao
2-11-2125.
Candy
Carolina Graveley Ferreira
2-11-1131.
Acedis
Disla 2-12-0501.
Grupo:
003.
Presentado a:
Dra.Mirtha Villar.
Tema:
linfocitos T
Asignatura:
Inmunología.
11.1 INTRODUCCIÓN
El receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos
funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula
dentro del linaje de los linfocitos T:
- Durante
la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección
tímica positiva y negativa.
- Una
vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el
receptor participa en el reconocimiento de antígenos, lo que desencadena
un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de
las células T en dos subclones: uno de células efectoras, y otro de
células de memoria.
Refiriéndonos a los linfocitos con receptores de tipo ,
podemos hacer un avance resumido de estos procesos de maduración y activación:
Maduración: la enorme diversidad
antigénica potencial se reduce a un 2% durante la maduración intratímica de los
timocitos: sólo llegan a madurar aquellas células restringidas a reconocer lo
no-propio en el contexto del haplotipo MHC propio (autorrestricción y
autotolerancia). Las fases finales de la maduración ocurren por dos rutas de
desarrollo diferentes que generan dos subpoblaciones: linfocitos
CD4+(restringidos por MHC-II) y linfocitos CD8+ (restringidos por MHC-I).
Activación: La activación de
células T maduras periféricas se inicia con la interacción entre el TCR y un
péptido antigénico enclavado en la hendidura del MHC. Como ya comentamos, la
baja afinidad (10-5M) de esta interacción ternaria se ve potenciada por la
presencia de correceptores y otras moléculas de membrana, que funcionan para
fortalecer la interacción ternaria TCR-péptido-MHC, y para transducir la señal
activadora al interior de la célula T. Ello desencadena la proliferación clonal
y diferenciación en dos subpoblaciones, una de T efectoras y otra de T de
memoria.
Desarrollo del timo:
El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario
a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo
faríngeo y de la tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se
invaginan, y se cierran, y las dos capas quedan superpuestas, de modo que la
ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el llamado rudimento tímico.
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La capa ectodérmica formará los tejidos epiteliales
corticales del timo;
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La capa endodérmica formará los tejidos epiteliales
medulares.
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El rudimento tímico atrae entonces a células de origen
hematopoyético, que lo colonizan: células dendríticas, macrófagos y precursores
de timocitos.
Al nacer, los humanos tienen ya plenamente desarrollado el
timo.
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En su corteza encontramos sólo timocitos en fases
tempranas de su maduración, junto con algunos macrófagos, dentro del estroma
cortical a base de células corticales epiteliales.
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En la médula encontramos timocitos en fases más avanzadas
de maduración con células dendríticas y macrófagos, todos inmersos en un
estroma medular a base de células epiteliales medulares.
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Localización intratímica de las diversas fases
madurativas:
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Los timocitos doble negativos se localizan en la zona
subcapsular de la corteza.
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Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la
corteza.
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Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se
ubican en la médula.
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En la corteza, las células epiteliales corticales
establecen contactos por sus largos procesos de membrana con los timocitos.
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En ambos procesos selectivos parecen jugar un papel
importante las células del estroma tímico: células epiteliales tímicas,
macrófagos y células dendríticas; todas ellas expresan en sus membranas grandes
niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles positivos
(CD4+ CD8+ TCR+ CD3+)
interaccionan, por mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que
conduce a la selección positiva y negativa.
En la selección positiva se da interacción
de los timocitos con células epiteliales corticales del timo
(Las células corticales epiteliales van provistas de largos procesos de
membrana que permiten contactos simultáneos con varios timocitos). Algunos
autores han sugerido la interacción de los timocitos inmaduros dobles positivos
con dichas células epiteliales por medio del TCR restringido por MHC podría
conllevar algún tipo de señal protectora que librara a estos timocitos de la
muerte celular programada; en cambio, la apoptosis afectaría a los timocitos no
restringidos por MHC propio.
De los timocitos que sobreviven a la selección positiva
algunos llevan TCR de baja afinidad hacia auto-péptidos presentados por MHC, y
otros llevan TCR con alta afinidad hacia auto-péptidos presentados por ese MHC:
estos últimos sufren selección negativa, que ocurre en la
zona de transición cortico-medular y en la médula tímica, y en la
que las células dendríticas y los macrófagos interaccionan con
los timocitos portadores de TCR de alta afinidad hacia {autopéptidos-MHC} o
hacia MHC solo.
La activación y expansión clonal de TH es un
acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes específicas
(tanto la humoral como la celular). Se trata de un proceso complejo que en los
últimos años está siendo paulatinamente desentrañado. Antes de entrar en
detalles, podemos resumirlo para tener una idea general:
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los linfocitos T vírgenes son células en reposo que se
encuentran "aparcadas" en la fase G0 del ciclo
celular. La activación, proliferación y diferenciación de estas células es un
fenómeno complejo.
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La activación se inicia cuando el linfocito TH interacciona,
a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno peptídico (exógeno)
-procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el surco de MHC-II de
una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en la señal que se va
a producir, participan, además, moléculas accesorias, como el correceptor
CD4.
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Esta interacción inicial "dispara" una compleja
cascada de acontecimientos bioquímicos, en la que son esenciales actividades
quinasas y fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de
diversos genes, entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.
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La secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos
TH hace que éstos salgan de la fase G0 y
entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la proliferación y
diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de células efectoras
(las T coadyuvantes o colaboradoras) y las TH de memoria.
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Pero para que ocurra esto se requieren, además señales
coestimulatorias. Si tales señales químicas no se suministran al tiempo en
que se está produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce
un estado de incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia,
que se manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el estímulo antigénico.
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11.3.1.1.1 Proteín-quinasas de la familia del
protooncogén src
1) Proteína p56lck
2) Proteína p59 fyn
11.3.1.1.2 Fosforilasa ZAP-70
11.3.1.1.3 Fosfatasa CD45 (=LCA=T200)
11.3.2 La señal coestimulatoria
Además de las señales suministradas a partir del contacto
entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del
coestimulatoria, que puede consistir en alguna de las siguientes:
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la citoquina IL-1, suministrada por la célula presentadora
de antígeno (APC),
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la citoquina IL-6, de la APC,
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pero la señal más potente es la que supone el contacto
entre la molécula B7 (=CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4
del linfocito TH.
linfocito TH requiere una señal adicional,
denominada B7 (=CD80) consta de dos cadenas idénticas con dos
dominios de tipo Ig. Se expresa exclusivamente en células presentadoras de
antígeno capaces de estimular a linfocitos T. Se puede presentar en dos
versiones estructuralmente parecidas, denominadas B7.1 y B7.2.
La CD28 es una glucoproteína
homodimérica, cuyo monómero pesa 44 kDa, presente en linfocitos TH en
reposo. Cada cadena presenta un dominio de tipo V-Ig, y está muy glucosilada.
Tiene afinidad baja hacia la B7.
La CTLA-4 está codificada por un gen
cercano al de la CD28, presentando ambas grandes homologías. Pero la CTLA-4
sólo se expresa en linfocitos TH activados, siendo su
afinidad muy alta hacia la molécula B7. Parece que interviene en las
interacciones entre TH y B (a estudiar más
adelante, en el tema 12).
La interacción entre CD28 y B7 ejerce un efecto sinérgico
sobre la señal transmitida desde el complejo TCR-CD3, de modo que aumenta la
producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T coadyuvantes.
Resumiendo la idea central emanada del apartado anterior,
podemos decir que tras la interacción del linfocito TH con el
péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de
antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una
serie de genes.
Pues bien, los genes que se activan se pueden clasificar
según el momento relativo de su expresión, en tres categorías:
11.4 ANERGIA CLONAL
La unión de un linfocito TH con un complejo péptido-MHC II
de una célula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de
respuestas opuestas:
1-
activación y expansión clonal
2-
anergia clonal
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11.5.1 Células T a b
Un 90-95% de las
células T periféricas son de tipo (o sea, TCR-2), existiendo una proporción
de CD4+ doble que las CD8+. En general, las CD4+ funcionan como células T
coadyuvantes (TH) y las CD8+ lo hacen como T citotóxicas (TC), aunque parece
que ambas poblaciones expresan el mismo repertorio de segmentos variables (V y
V ).
La población
circulante (periférica) de células T consiste en T vírgenes, T efectoras y T
memoria.
11.5.1.1 Linfocitos T vírgenes
Las células T CD4+ y
T CD8+ vírgenes inmunocompetentes que acaban de madurar
abandonan el timo y entran en circulación en un estado de reposo (G0 del
ciclo celular). Se caracterizan por:
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bajos niveles de
moléculas de adhesión
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altos niveles del
receptor de alojamiento (homing) llamado L-selectina, que
les permite unirse a la dirigina(addressin) vascular de las
vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios linfáticos. Esto permite la
extravasación del linfocito virgen hasta el interior del ganglio a partir de
la circulación.
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Expresan la
isoforma de alto peso molecular de CD45 (llamada CD45RA), implicada en la
transducción de la señal de activación.
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Unas 48 horas
después de su activación, la célula T se convierte en un blasto (aumenta su
tamaño) y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al
cabo de 5-7 días en una subpoblación de células efectoras especializadas y otra
subpoblación de T de memoria. Las células T efectoras pueden ser de tres tipos
funcionales diferentes:
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TC: son
las T matadoras (citotóxicas), que suelen ser fenotípicamente CD8+.
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TH1:
son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a
macrófagos. Suelen ser fenotípicamente CD4+.
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TH2:
denominadas T colaboradoras o coadyuvantes en sentido estricto,
especializadas en secretar ciertas citoquinas que son esenciales en la
activación de células B y T. Suelen ser CD4+.
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Las T efectoras,
como ya sabemos, pueden ser de tres tipos, pero aparte de que cada uno posee un
arsenal específico, todas comparten una serie de importantes caracteres que las
distinguen de las T vírgenes:
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Sus requerimientos
de activación son diferentes a las T vírgenes: ya no necesitan la señal
coestimulatoria.
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Tienen más
sensibilidad a la activación, en parte debido al aumento de moléculas de
adhesión CD2 y LFA-1.
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En los humanos, la
mitad de las T efectoras pierden la L-selectina (el receptor de alojamiento),
por lo que ya no tienden a extravasarse a los órganos linfoides secundarios.
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En cambio,
expresan otra molécula, la VLA-4, que permite que el T efector se una al
endotelio vascular cercano al sitio de infección. De esta manera, pueden
pasar a los tejidos donde se encuentra el microorganismo invasor, donde
ejercerán su papel efector.
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Los linfocitos T efectores son de
vida corta: al cabo de 2 o 3 días mueren por apoptosis, una vez cumplida su
misión, y ante la bajada del nivel de citoquinas activadoras como la IL-2.
Los
T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la
proliferación de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria.
Permanecen en reposo (fase G0)
durante mucho tiempo (hasta 30 años o más), como una subpoblación expandida,
una vez que ha declinado la subpoblación "hermana" de células T
efectoras.
Están preparadas para responder
de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno
(en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte a que poseen menores
requerimientos para ser activadas.
En general poseen el mismo tipo
de moléculas de membrana que los T efectores correspondientes. De hecho,los T
de memoria y los T efectores son difíciles de distinguir entre sí, salvo que
los primeros están en fase G0 y tardan más tiempo en en responder que los T
armados.
Al igual que los T vírgenes
recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de
L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación
es distinto: Al carecer de L-selectina, no se unen a las vénulas de endotelio
alto (HEV) de los ganglios. En cambio, tienden al tejido terciario (no
linfoide), incluyendo la lámina propia del intestino, superficies epiteliales
de pulmones, de piel, etc. En general tienden a emigrar al tejido en el que las
células T progenitoras fueron estimuladas durante la respuesta primaria. Esto
es un valor adaptativo, ya que es evidente que si un patógeno entró por
determinado sitio, es probable que una segunda entrada de ese agente tenga
lugar en el mismo tipo de tejido.
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