DRA: MIRTA VILLAR
PAMELA ALMONTE 1-12-2394
KARELYN CAMACHO 1-11-0535
Tolerancia inmunológica
Se define la tolerancia como la ausencia específica de respuesta inmune frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de especificidad y de memoria.
Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunógenos).
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologías porautoinmunidad.
La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente sería inmunogénico. Para ello, como veremos, el antígeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.
PROPIEDADES DE LA INDUCCIÓN DE LA TOLERANCIA
La tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato,
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que se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros,
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que se induce cuando no hay señal coestimulatoria,
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y que requiere que el antígeno persista para que dicho estado permanezca.
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TOLERANCIA EXPERIMENTAL
Los principales factores que afectan a la tolerancia experimentalmente inducida son el estado del antígeno, su dosis y vía de entrada, y el estado de los linfocitos.
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1) Vía de entrada
Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de administración oral y la intravenosa.
La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición.
La administración intravenosa tiene más probabilidades de inducir tolerancia que la subcutánea.
2) Estado del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados. Parece que ello se debe a que cuando son engullidos por las células presentadoras, éstas no se activan, por lo que no expresan moléculas coestimulatorias como la B7.
Este hecho se está intentado aprovechar a la hora de diseñar vacunas contra alergias o enfermedades autoinmunes, administrando formas solubles del alergeno o autoantígeno.
3) Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a dosis bajas y zona de tolerancia a dosis altas.
4) Susceptibilidad de las células T y B
Parece ser que existe una susceptibilidad intrínseca diferente para la tolerancia en los linfocitos T y B:
las células T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen así durante más tiempo que las células B.
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Sin embargo, como la mayoría de las células B requieren in vivo la ayuda de las células T, en última instancia la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendría una cinética determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos T.
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ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE TOLERANCIA
Con las técnicas de Ingeniería Genética es posible "diseñar" ratones de laboratorio que portan genes previamente clonados bajo el control de promotores adecuados (ratones transgénicos). Esto permite estudiar de modo directo la autotolerancia, ya que el gen introducido se expresa en fases tempranas del desarrollo, y por lo tanto podemos comprobar el efecto de que el sistema inmune entre en contacto temprano con determinadas moléculas.
Desde el punto de vista de cómo se logra el estado funcional de tolerancia, se pueden distinguir varios tipos de mecanismos:
Delección clonal: eliminación física de las células (auto)-reactivas en algún momento de su proceso de maduración;
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Aborto clonal: bloqueo de la maduración/diferenciación de la célula inmadura;
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Anergia clonal: inactivación funcional del linfocito maduro.
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Ignorancia clonal: clones de linfocito T o B autorreactivos potencialmente funcionales, pero que no llegan a activarse porque el auto-antígeno está en muy pequeña cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o está secuestrado en órganos inmunológicamente privilegiados.
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1) Tolerancia central en linfocitos T
Parece ser que los autoantígenos secretados por diversos órganos y tejidos llegan al timo, donde son internalizados y presentados por macrófagos y células dendríticas a los timocitos dobles positivos (CD4+ CD8+);
El estado de diferenciación del timocito (linfocito inmaduro) es determinante para esta delección. Esto puede deberse a que en este estado inmaduro los auto-antígenos desencadenan vías de transducción de señal diferentes a las de los linfocitos T maduros.
2) Tolerancia periférica (postímica) de linfocitos T
Algunas células T potencialmente autoagresivas logran escapar de la selección negativa del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos para evitar su acción. En experimentos con ratones transgénicos se ha visto que existe tolerancia periférica por varios mecanismos:
delección periférica de linfocitos Tc autorreactivos en órganos inmunoprivilegiados (globo ocular, ovario, testículos). Las células de estos tejidos expresan CD95L, que al unirse al CD95 del Tc le provocan la apoptosis.
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anergia clonal, por ausencia de la señal coestimulatoria (cuando la APC carece de moléculas B7).
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3) Tolerancia central de linfocitos B
Existe evidencia de que existe tolerancia central por delección clonal de linfocitos B inmaduros (mIgM+) durante su maduración en la médula ósea.
4) Tolerancia periférica de linfocitos B
Son varios los mecanismos que se han estudiado:
Delección clonal de linfocitos B maduros en periferia (por apoptosis) al reconocer moléculas de membrana propias.
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Anergia clonal cuando los receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupación
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Órganos y tejidos del sistema inmune
• El sistema linfoide está formado por varios tipos de células
• Linfocitos
• Celulas accesorias ( macrofagos y celulas presentadora de antígeno)
• Celulas epiteliales
Este sistema esta conformado por dos tipos de órganos linfoides
1- Órganos linfoides primarios o centrales
Estos proporcionan el entorno para la maduración de linfocitos (linfopoyesis) , de modo que los
linfocitos adquieren su repertorio de receptores específicos para cada tipo de antígeno ;
Los linfocitos se seleccionan de modo que poseen autotolerancia (evitación de la
autoinmunidad )
Los órganos linfoides primarios son
• el timo, donde maduran los linfocitos t
• la maduración ósea en el adulto como órgano de maduración de los linfocitos B
• En el feto temprano esta la toma el hígado , aunque paulatinamente se ve sustituido por la
médula .
• en las aves el equivalente funcional de la médula es la bolsa de fabricio.
Órganos linfoides secundarios o periféricos
•Proporción en el entorno para que los linfocitos interacciones entre sí ojo con las apc y otras
células accesorias y para que entren en contacto con el antígeno.
• diseminan la respuesta inmune al resto del cuerpo.
Los órganos secundarios órganos linfoides son
• los ganglios linfáticos que recogen age de los tejidos
• el bazo que recoge ag de la sangre
• tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT),y que se cojen AG de las mucosas
En la respuesta secundaria, la médula ósea actúa igualmente como órgano secundario
Órganos linfoides primarios
Timo
Es un órgano plano y blando situado en la cavidad torácica por encima del corazón está
formado por dos lóbulos rodeados por cápsulas de tejido conjuntivo. a su vez los lóbulos están
divididos en los lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo.
Cada lobulillo tímico está relleno de células linfoides denominadas timocitos dispuestas en una
corteza de gran densidad celular y una médula interior de menor densidad celular.
Tanto la corteza como la médula están rellenas de una red de células no linfoides que
constituyen el estroma tímico y que consta de varios tipos celulares.
3 tipos de células epiteliales
En la corteza más externa , las células nodriza
En la corteza ,células corticales epiteliales
En la médula ,células medulares epiteliales
El timo de los mamíferos va involucionando con la edad a partir de la pubertad.
•Sitios de desarrollo de linfocitos b médula ósea ( mamíferos) y bolsa de fabricio (aves)
La bolsa de fabricio es una porción especial dorsal de la cloaca con una estructura a base de
Corteza y médula
La médula ósea en los adultos de los mamíferos es un equivalente disperso de la célula de la
bolsa de fabricio la porción implicada en la maduración de los linfocitos b está constituida por
islas de tejido hematopoyético precisamente por su carácter difuso es más difícil de estudiar que la bolsa.
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Órganos linfoides secundarios
Linfocitos maduros vírgenes que salen de las de los órganos linfoides primarios y migran a los
órganos y tejidos linfoides periféricos.
Capsulados: en ellos se produce la secreción de a c que se distribuirán por la circulación
también se dan respuestas celulares locales.
•Ganglios se cojen ag de la piel y de superficies internas
• bazo se recoge ag de la sangre.
Órganos no capsulados asociados a mucosas (MALT)
Protegen del ángel que entre directamente a través de mucosas gastrointestinal respiratoria
chinito urinaria su respuesta es la secreción de inmunoglobulina secretoria (sIgA) , que es
recurrir a la superficie mucosal epitelial
Sistema linfático y ganglios linfáticos
El componente fluido de la sangre plasma de extravasa desde los capilares a los tejidos
generando el líquido intersticial parte de este retorna a la sangre a través de las membranas
capilares, pero el resto, llamado linfa fluye desde los tejidos conectivos a una red de finos
capilares linfáticos abiertos y de allí se va pasando a vasos cada vez mayores vasos linfáticos.
finalmente, la linfa llega al mayor vaso linfático denominado conducto torácico descarga
articulación sanguínea anivel de su clave izquierda de este mundo se cumple una de las
funciones del sistema de vasos linfáticos capturar fluido procedente de los tejidos y se ingresan
lo en la sangre asegurando niveles estables de fluido en el sistema circulatorio.
La función del sistema linfático es capturar antígenos de los líquidos intersticiales de los tejidos
y llevarlos a algunos de los órganos linfoides secundarios dónde queda range tenidos para su
interacción con las células del sistema inmune.
Ganglios Linfaticos
Los ganglios están intercalados en la red de vasos linfáticos frecuentemente en la confluencia
de ramificaciones grupos de ganglios especialmente abundantes y estratégicamente situados
en cuello axilas ,ingles,mediastino, cavidad abdominal .
Los ganglios humanos suele medir entre 2 y 10 mm de diámetro y tienen forma de judia con
una parte cóncava denominada hilio a donde entra una arteria que se ramifica >arteriolas>
vénulas> post- capilares y venas que sale por el hilio. la linfa llega al ganglio por los varios
vasos linfáticos hacer intestinos y sale por un único linfático en frente a la altura del hilio.
histologicamente distinguimos varias zonas dentro del ganglio
•Corteza es el aria rica de células b con macro pagos en illa se pueden distinguir folículos
primarios ricos en linfocitos b maduros en reposo
•folículo secundario que se forman a partir de los primeros tras la estimulación antigénica con
su manto y centro germinal.
Para -corteza :es el área rica en células t donde además se localizan células dendríticas
interdigitantes
Medula : con células B,T, de células plasmáticas y abundantes macrofagos. seno subcapsular
a dónde van a parar los antígenos timo -independientes.
Bazo : tejido más denso de alrededor de las arteriolas llamado vagina o manguito linfoide
periarteriolar (PALS) que constituye la zona T del bazo.
Es un órgano linfoide secundario grande 150 gramos en humanos adultos de forma muy bien
situado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen posee una cazuela de tejido conectivo
de la que salen hacia el interior numerosas trabéculas que delimitan compartimentos hincada
compartimiento se distinguen dos tipos principales de tejidos en
• pulpa blanca y la pulpa pulpa blanca está constituida por tejido linfoide repartido en
• pulpa roja ,que es una red de sinusoides venosos que contienen macrofagos residentes
especializados macrofagos de los senos esplénicos que se encargan de destruir editor ositos y
plaquetas viejos ( proceso de hemocateresis).
El bazo carece de vasos linfáticos el ag llega a través de la arteria esplénica que entra al
órgano por el hilio en ausencia de estímulo la zona marginal posee folículos linfoides primarios
parecidos a los de los ganglios ricos en células B vírgenes las b activadas junto con algunos
linfocitos t migran a la zona marginal ,el bazo recibe cada día más linfocitos que la suma de
todos los de los ganglios linfáticos.
Citoquina
El desarrollo de una respuesta inmune efectiva implica a diferentes grupos celulares.
Las complejas interacciones entre estas células están mediadas por una serie de
proteínas secretadas de bajo peso molecular que son conocidas colectivamente como
citoquinas. Las citoquinas funcionan como mensajeros del sistema inmune: regulan la
intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferación
de varias células, la secreción de anticuerpos o de otras citoquinas.
PROPIEDADES GENERALES Y FUNCIONES
Las citoquinas son secretadas por varias células implicadas en la respuesta inmune
como respuesta a un estímulo, y actúan sobre las células diana que expresan en su
membrana receptores específicos para una citoquina dada. La unión de una citoquina
a su receptor de membrana transmite una señal hacia el interior celular que conduce a
cambios en la activación y expresión de genes. Además, se han detectado receptores
solubles para las distintas citoquinas cuya acción es contribuir a la regulación de
la actividad de las mismas. Las citoquinas pueden actuar sobre muchos objetivos
celulares diferentes, con una acción: a) autocrina, uniéndose a la misma célula que la
secreta; b) paracrina, actuando sobre una célula cercana y, c) en algunas ocasiones,
con una acción endocrina, uniéndose a células distantes. Además, la acción de las
citoquinas puede ser: Pleiotrópica, Redundante, Sinérgica o Antagonista.
Características de la acción de las citoquinas. La regulación de la acción de las
citoquinas se garantiza por unos mecanismos: Regulación de la expresión de los
receptores. Por la necesidad de interacción célula-célula. Duración breve de producción
(mientras dura el estímulo) y corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos.
Unión de proteínas específicas al receptor. Acción de citoquinas antagónicas.
Clasificación funcional de las citoquinas Desde un punto de vista funcional las
citoquinas se pueden agrupar en los siguientes grupos: A. Mediadoras de la inmunidad
adaptativa B. Mediadoras de la inmunidad innata y de la inflamación C. Mediadoras de
la quimiotaxis D. Mediadoras de la hematopoyesis
CITOQUINA FORMA ADAPTATIVA Y RESPUESTA INMUNE
La activación de los linfocitosT y B en reposo para ejercer sus acciones requiere una serie de
señales,en lascuales intervienen diversas citoquinas. Activación de Linfocitos B La activación
de un linfocito B en reposo requiere la unión del Ag al BCR. Este reconocimiento
amplifica la expresión de receptores de citoquinas, entre ellas, la IL-1, producida por
los macrófagos, y principalmente IL-4, IL-5, producidas por los linfocitos Th2. Las
citoquinas también desempeñan una función esencial en la regulación del cambio de
isotipo de las Ig producidas (ej. IL-4 induce el cambio a IgE). Activación de Linfocitos
T Tras la interacción del complejo CMH-péptido con el TCR, se desarrolla una señal
que resulta en la trascripción de genes, incluyendo aquéllos que codifican IL-2 y IL-2R.
Los linfocitos Th se diferencian en dos subpoblaciones Th1 y Th2 dependiendo de las
citoquinas que secretan las CPA (macrófagos y células dendríticas), presentando un
panel de expresión de citoquinas característico.
Estas citoquinas participan, además, como un mecanismo de regulación, interactuando
entre sí: el IFN- γ inhibe la proliferación de células Th2, mientras que IL-4 e IL-10
inhiben la proliferación de células Th1.
CITOQUINAS Y RESPUESTA INMUNE INNATA
Las citoquinas juegan un papelundamental en la respuesta inmune innata mediantemecanismos de acción directa
frente al agente invasor (el interferón (IFN) sobre la replicación viral) o mediante
la movilización de mecanismos inmunorreguladores (iniciadores de la inflamación,
elevando la temperatura corporal (fiebre) y activando las células NK y los macrófagos).
Las citoquinas que actúan en esta fase están producidas fundamentalmente por los
macrófagos, las células NK, y por otras células no inmunes como fibroblastos y células
endoteliales. Las principales citoquinas que intervienen en la respuesta innata son: IL-
1, IL6, IL-12, IL-16, Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α) e Interferones (IFN α e IFN-γ).
CITOQUINAS MEDIADORAS DE LA QUIMIOTAXIS (QUIMIOQUINAS) Se denominan
quimioquinas al conjunto de citoquinas de muy bajo peso molecular, producida
por diferentes células inmunes y no inmunes que tienen una fuerte capacidad
quimiotáctica.
se conocen dos familias de quimioquinas : CC y CxC.
CITOQUINAS Y HEMATOPOYESIS
Las citoquinas juegan un papel importante en la estimulación de la hematopoyesis de las células
inmunes, actuando sobreas poblaciones inmaduras potenciando su maduración y proliferación. Las
más importantes son: Factor Estimulador de Colonias Granulocito Macrófago (GM-CSF),
Factor Estimulador de Células Precursoras, Factor Estimulador de Macrófagos (M-
CSF), IL-3, IL- 7 y Eritropoyetina (Epo).
CSF), IL-3, IL- 7 y Eritropoyetina (Epo).
LA FAGOSITOSIS
La fagocitosis es un mecanismo básico de defensa presente en la mayoría de las especies. En
los mamíferos está a cargo de células especializadas, principalmente los polimorfonucleares
neutrófilos y los macrófagos. Los primeros son células sanguíneas circulantes que se ponen
en contacto con el material a fagocitar a través de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos
provienen de monocitos circulantes o bien están distribuidos estratégicamente en los tejidos.
Ambos presentan diferencias en su poder fagocítico.
Los polimorfonucleares neutrófilos son especialmente efectivos durante el inicio de infecciones
por bacterias extracelulares gram positivas y gram negativas. Los macrófagos participan en
etapas más tardías de la inflamación fagocitando bacterias y restos celulares. Son importantes
en la defensa ante bacterias intracelulares y generalmente actúan en concomitancia con
respuestas inmunes adaptativas.
La fagocitosis por polimorfonucleares neutrófilos se inicia a raiz del contacto de esta célula con
factores quimiotácticos endógenos o elaborados por microorganismos (N-formilpéptidos)(1).
Esta unión permite la migración direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el
metabolismo oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado está
mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b del complemento (2).
La unión de la opsonina con la membrana celular gatilla la formación de vacuolas fagocíticas
y activa la enzima NADPH oxidasa la cual comienza a generar radicales libres tales como
anión superóxido, ion hidroxilo y peróxido de hidrógeno. Esto sucede cuando se está formando
el fagosoma (3). Posteriormente, se produce la fusión del fagosoma con lisosomas celulares
constituyéndose el fagolisosoma (4). Al vertir su contenido al fagosoma, estos organelos
aportan mieloperoxidasa que genera hipoclorito o hipoyodito a partir del peróxido de hidrógeno
.
El anión superóxido, el ion hidroxilo, el peróxido de hidrógeno y el hipoclorito son parte de
los mecanismos bactericidas oxígeno-dependientes. Actúan sobre la membrana bacteriana
produciendo peroxidación de lípidos, rompimiento de proteínas de membrana y de uniones
disulfuro entre ellas y formación de uniones cruzadas entre lípidos.
